Adenocarcinoma de colon

INTRODUCCIÓN

Los adenocarcinomas colorrectales varían considerablemente en todo el mundo, siendo los países desarrollados uno de los principales sitios de incidencia de cáncer. Los factores ambientales (dieta) y genéticos desempeñan un papel clave en su etiología. La susceptibilidad genética varía a partir de síndromes hereditarios bien definidos, por ejemplo, la poliposis adenomatosa familiar.

La lesión precursora principal es el adenoma, que es fácilmente detectada y tratado por técnicas endoscópicas.

EPIDEMIOLOGÍA

El carcinoma colorrectal (CCR) es el tercer cáncer más frecuente en nuestro país, luego del cáncer de mama y próstata. Según estimaciones de la IARC (Agencia Internacional de Investigación del cáncer-OMS), en Argentina se produjeron 11.000 nuevos casos en 2008 de los cuales 5.800 fueron en hombres y 5.200 en mujeres.

Asimismo el CCR causó en 2011 en Argentina 6.790 muertes, el 11,6% del total de muertes por tumores malignos, ubicándose en el segundo lugar luego del cáncer de pulmón con 9.254 muertes (15,9%) y precediendo al cáncer de mama que produjo 5.468 defunciones (9,4%). La tasa de mortalidad ajustada en ambos sexos para el quinquenio 2005-2009 fue de 11,56 x 100.000 habitantes. (DEIS-Ministerio de Salud de la Nación).

Sin embargo, este tumor es uno de los más factibles de prevenir: la progresión lenta, del adenoma hacia el CCR favorece la realizacion de exámenes periódicos denominados de pesquisa para detectar y extirpar los pólipos permitiendo prevenir la enfermedad con significativa disminución de la incidencia. Además cuando el CCR es detectado en una fase temprana, las posibilidades de curación son superiores al 90% y los tratamientos son menos invasivos.

PATOGENIA

En estudios de carcinogénesis colorrectal se han encontrado datos fundamentales sobre los mecanismos generales de la evolución del cáncer.

La combinación de episodios moleculares que conducen al adenocarcinoma de colon es heterogénea e incluye anomalías genéticas y epigenéticas. Se han descrito al menos dos vías genéticas diferenciadas. Ellas son: la vía APC/ b-catenina, que se asocia a WNT y la secuencia clásica adenoma-carcinoma; y la vía de inestabilidad de los microsatélites, que se asocia a defectos de la reparación de los errores de apareamiento del ADN. Ambas vías implican la acumulación paulatina de varias mutaciones, pero los genes implicados y los mecanismos por los cuales se acumulan las mutaciones son diferentes. De los episodios epigenéticos, el más frecuente de los cuales es el silenciamiento génico inducido por metilación, inducen la progresión siguiendo ambas vías.

La secuencia clásica adenoma-carcinoma, que es responsable de hasta el 80% de los tumores de colon esporádicos, se refiere a la mutación APC al inicio del proceso neoplásico. Ambas copias del gen APC deben estar funcionalmente inactivadas, ya sea por una mutación o por episodios epigenéticos, para que se

desarrollen los adenomas. El gen APC es un regulador negativo clave de la b -catenina, un componente de la vía de señalizacion WNT . La proteína APC se une normalmente y favorece la degradación de la  B-catenina. Con la pérdida de la función APC, la b -catenina se acumula y se transloca en el núcleo, donde activa la transcripción de genes como los que codifican las proteínas MYC y ciclina D1, que favorecen la proliferación. Después, se produce una serie de mutaciones añadidas como las mutaciones que activan el KRAS, que también favorece el crecimiento y previene la apoptosis. La conclusión de que la mutación del KRAS es un suceso tardío se apoya en la observación de que las mutaciones están presentes en menos del 10% de los adenomas menores de 1 cm de diámetro, pero se encuentran en el 50% de los adenomas mayores de 1 cm de diámetro y en el 50% de los adenocarcinomas invasivos. La progresión neoplásica también se asocia a mutaciones de otros genes supresores tumorales como los que codifican las proteínas SMAD2 y SMAD4, que son efectoras de la señalización del TGF- B . La señalización TGF- B normalmente inhibe el ciclo celular, la pérdida de esos genes permite el crecimiento celular sin limitaciones. El gen supresor tumoral p53 está mutado en el 70-80% de los cánceres de colon, pero su afectación es infrecuente en los adenomas, lo que indica que las mutaciones p53 también aparecen en etapas posteriores de la progresión tumoral. La «pérdida de función» del gen p53 y de otros genes supresores tumorales se puede deber a deleciones cromosómicas, lo que señala a su vez que la inestabilidad cromosómica es una de las características de la vía APC/ B -catenina.

Otra posibilidad es que los genes supresores tumorales pueden estar silenciados por la metilación de la zona rica en CpG o del islote CpG, una región 5’ de algunos genes que con frecuencia incluyen el gen promotor y el locus de inicio de la transcripción.

La expresión de la telomerasa también aumenta a medida que las lesiones son más avanzadas.

 En pacientes con deficiencias en la reparación de los errores de apareamiento del ADN, las mutaciones se acumulan en repeticiones de microsatélites, una situación denominada inestabilidad de microsatélites. Aunque esas mutaciones son silentes porque los microsatélites se encuentran normalmente en regiones no codificadoras, algunas secuencias de microsatélites se localizan en la región codificadora o promotora de genes implicados en la regulación del crecimiento celular, como los que codifican el receptor tipo II del TGF- b  y la proteína proapoptósica BAX. Como el TGF- b inhibe la proliferación de células epiteliales en el colon, los receptores tipo II del TGF- b mutados contribuyen al crecimiento celular no controlado, mientras que la pérdida del gen BAX mejora la supervivencia de los clones genéticamente anormales. Las mutaciones del oncogén BRAF y el silenciamiento de grupos distintos de genes debido a la hipermetilación del islote CpG también son frecuentes en los cánceres que se desarrollan a través de los defectos de reparación de los errores de apareamiento del ADN. Por el contrario, los genes KRAS y p53 no están normalmente mutados.

Por tanto, la combinación de la inestabilidad de microsatélites, mutaciones BRAF y metilación de las dianas específicas, como MLH1, es la firma de esta vía de carcinogenia.

También existe un tercer grupo de cánceres de colon con aumento de la metilación los islotes de CpG en ausencia de la inestabilidad de microsatélites. Muchos de esos tumores albergan las mutaciones KRAS pero las mutaciones p53 y BRAF son infrecuentes. Por el contrario, las mutaciones p53 son frecuentes en los cánceres de colon que no presentan el fenotipo metilador de los islotes CpG.

MORFOLOGÍA

En conjunto, los adenocarcinomas siguen una distribución aproximadamente igual en todo el colon. Los tumores del colon proximal crecen como masas exofíticas polipoides que se extienden por una pared del ciego y colon ascendente, unas zonas de gran calibre. Esos tumores raramente causan obstrucción. Por el contrario, los carcinomas en el colon distal tienden a ser lesiones anulares que producen constricciones «en servilletero» y estenosis luminal, a veces hasta el punto en que se produce la obstrucción. Ambas formas crecen en la pared intestinal con el tiempo y pueden ser palpables como masas firmes. Las características microscópicas generales de los adenocarcinomas del colon derecho e izquierdo son similares. La mayoría de los tumores están formados por células cilíndricas altas que se parecen al epitelio displásico encontrado en los adenomas. El componente invasivo de esos tumores provoca una respuesta desmoplásica importante en el estroma que es responsable de su consistencia firme característica. Algunos tumores mal diferenciados forman pocas glándulas, otros producen abundante mucina que se acumula dentro de la pared intestinal y se asocian a un mal pronóstico. Los tumores también pueden estar formados por células en anillo de sello que son similares a las del cáncer gástrico. Otros muestran características de diferenciación neuroendocrina.

 Aquí se ve el borde del carcinoma originado en el adenoma velloso. El crecimiento es principalmente exofítico (hacia el exterior en el lumen), la invasión no se observa en esta imagen. La clasificación y estadificación del tumor se realiza por el patólogo quirúrgico que examinará varias secciones histológicas del tumor.

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS

El cáncer de colon puede evolucionar sin síntomas durante meses a años. Sin embargo, con el tiempo, hay una serie de síntomas y signos de alarma que pueden aparecerse, tales como:

• Sangrado rectal.
• Sangre en sus heces (roja o negra).
• Cambio reciente en la característica de las deposiciones, cambio en el ritmo evacuatorio (diarrea y/o constipación), y cambio en la forma de las heces (por ejemplo, materia fecal delgada como un lápiz).
• Malestar en las deposiciones o sensación de urgencia evacuatoria.
• Dolores cólicos en la parte baja del abdomen.
• Pérdida de peso sin motivo.
• Fatiga constante.
• Anemia, palidez.
• Masa palpable en el abdomen.

BIBLIOGRAFÍA

• INTERNATIONAL AGENCY FOR RESEARCH ON CANCER http://www.iarc.fr/
• Ministerio De Salud De La Nacion       http://www.msal.gov.ar/inc/index.php/cancer-colorrectal
• Robbins y Cotran “Patologia estructural y funcional” 8va edicion 2010
• Sociedad Argentina de Gastroenterología http://www.sage.org.ar/